Entradas populares

martes, 21 de junio de 2011

Regulación coordinada de la glucólisis y gluconeogénesis

Las reacciones glucolíticas catalizadas por la hexoquinasa, fosfofructoquinasa-1 y piruvato quinasa son altamente exergónicas, por lo que en las condiciones celulares son reacciones irreversibles. La gluconeogénesis utiliza 7 de las 10 reacciones de la glucólisis, pero las reacciones glucolíticas irreversibles deben se rodeadas por un conjunto de reacciones catalizadas por enzimas distintas, estas enzimas son la Fosfoenolpiruvato Carboxiquinasa, la Fructosa 1,6 bifosfatasa y la Glucosa 6- fosfatasa, que también se caracterizan por catalizar reacciones altamente exergónicas. La operación simultánea de las dos rutas consumiría ATP sin que se produjera un trabajo metabólico útil, por lo que ambas vias deben estar estrechamente reguladas.

La enzima HEXOQUINASA cataliza la entrada de la glucosa a la glucólisis formando glucosa 6- fosfato. Es una enzima reguladora que posee 4 isozimas: la hexoquinasa I, II y III se encuentran miocitos y la hexoquinasa IV, también llamada GLUCOQUINASA se encuentra en hepatocitos. Las formas encontradas en distintos tipos celulares refleja sus distintos roles en el metabolismo.
La hexoquinasa muscular produce glucosa 6- fosfato para la producción de energía para la contracción muscular. Posee alta afinidad por la glucosa proveniente de la sangre por lo que esta enzima trabaja siempre a Vmax. Además, es inhibida alostéricamente por su producto, la glucosa 6- fosfato.

La hexoquinasa IV tiene funciones en la homeostasis de la glucosa. Se satura a concentraciones mayores de glucosa que las encontradas en el músculo. Cuando la concentración de glucosa aumenta por ejemplo, luego de una comida rica en carbohidratos, el exceso de glucosa es transportada a los hepatocitos via el transportador GLUT2 donde la glucoquinasa la transforma en glucosa 6- fosfato para la produción de energía o su almacenamiento en forma de glucógeno. La enzima hepática no es inhibida por su producto, sino que una vez que descienden los niveles de glucosa en sangre la glucoquinasa es inhibida por una proteína reguladora que ancla la enzima en el compartimiento nuclear. Esta inhibición es reforzada por la fructosa 6- fosfato, un efector alostérico.

La FOSFOFRUCTOQUINASA-1 (PFK-1) compromete el paso de la glucosa por la glucólisis ya que la glucosa 6- fosfato puede ser canalizada para la vía de las pentosas fosfato o la síntesis de glucógeno. La PFK-1 posee sitios reguladores donde se fijan tanto inhibidores como activadores.
El ATP es el sustrato de la enzima y ade,ás es el producto final de la glucólisis. Cuando hay acumulación de ATP indicando que se produce más ATP de lo que se consume, el ATP inhibe la PFK-1 al fijarse al sitio alostérico y hace disminuir la afinidad hacia la fructosa 6- fosfato. El ADP y AMP actúan alostéricamente para aliviar ésta inhibición.
El citrato es un intermediario clave el la oxidación aeróbica del piruvato, ácidos grasos y aminoácidos y sirve además como un regulador alostérico de PFK-1.El aumento en la concentración de citrato aumenta el efecto inhibidor del ATP.
El regulador más significativo de la PFK-1 es la fructosa 2,6 bifosfato. Se trata de un regulador hormonal de la glucólisis y de la gluconeogénesis y actúa como un efector alostérico de PFK-1 y FBPasa-1. La fructosa 2,6 bifosfato refleja los niveles de glucagón en sangre, el cual aumenta en respuesta a una baja concentración de glucosa. Se forma a partir de fructosa 6- fosfato en una reacción catalizada por PFK-2 y es degradada por FBPasa-2.
La fructosa 2,6 bifosfato se una a un sitio alostérico de PFK-1 y aumenta la afinidad de la enzima por el sutrato fructosa 6- fosfato y reduce la afinidad por los inhbidores alostéricos ATP y citrato. La fructosa 2,6 bifosfato activa la PFK-1 con lo que estimla la glucólisis al tiempo que inhibe la FBPasa-1.

PFK-2 y FBPasa- 2 son actividades distintos de una misma proteína bifuncional. El equilibrio de las dos actividades está regulada por los niveles de glucagón e insulina.


La PIRUVATO QUINASA posee3 isozimas en vertebrados. Concentraciones elevadas de ATP, acetil-CoA y ácidos grasos inhiben alostéricamente las tres isozimas. La isozima L (hígado) pero no la M (músculo) están sujetas a una regulación adicional. Cuando la concentración de glucosa en sangre disminuye y se libera glucagón, una proteína quinasa dependiente de AMPc fosforila la isozima L inactivándola, lo que disminuye la utilización de glucosa como combustible en el hígado, reservándola para su exportación al cerebro y ortos órganos.
En el músculo, el aumento en el AMPc debido a la adrenalina activa la degradación del glucógeno y la glucólisis.

Puntos de control en la gluconeogénesis

  1. El piruvato dentro de la mitocondria se puede convertir en acetil-coA u oxalacetato. Cuando hay disponibles ácidos grasos como combustible la mitocondria produce acetil-coA, señal de que no es necesario usar glucosa como combustible. Cuando se produce más acetil-CoA de lo que se consume, éste inhibe la Piruvato Deshidrogenasa (modificador alostérico negativo) y estimula la Piruvato Descarboxilasa (modulador positivo) a modo de que el exceso de piruvato se canalice para la síntesis de glucosa.
  2. Como ya vimos anteriormente, el segundo punto de control es la regulación de la actividad de PFK-1 por el reguldor alostérico fructosa 2,6 bifosfato.

No hay comentarios:

Publicar un comentario en la entrada