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martes, 21 de junio de 2011

Gluconeogénesis

En organismos aeróbicos, especialmente vertebrados cuando se agota el suministro de glucosa a partir de los depósitos musculares y hepáticos de glucógeno, el organismo sintetiza glucosa a partir de precursores no glucídicos como el piruvato y lactato en un proceso conocido como gluconeogénesis.
Este proceso se produce principalmente en el hígado y en menos extensión en la médula renal.
La serie de reacciones que conducen a la formación de glucosa no es simplemente la inversa de la serie de pasos del catabolismo de la glucosa (glucólisis), ya que en la gucólisis existen tres reacciones con una variación estándar de la energía libre (∆G’˚) muy negativa, es decir son reacciones irreversibles en las condiciones celulares. Estas reacciones son las catalizadas por tres enzimas citosólicas: la hexoquinasa, la fosfofructoquinasa-1 y la piruvato quinasa. En la gluconeogénesis estas reacciones deben ser "rodeadas" por un conjunto distinto de enzimas que al igual que en la glucólisis darán lugar a reacciones con una ∆G’˚muy negativo y harán del proceso gluconeogénico escencialmente irreversible. Si bien la gluconeogénesis es la forma más eficaz que posee el organismo para la síntesis de glucosa en períodos de ayuno prolongado e incluso inanición, es un proceso energéticamente caro; por cada molécula de glucosa formada a partir del piruvato se requieren 6 grupos fosfato de alta energía, 4 provienen del ATP y 2 del GTP. Además, se requiere NADH para llevar a cabo la reducción de las moléculas de 1, 3 bifosfoglicerato como se verá mas adelante.

Primera reacción de rodeo de la gluconeogénesis
La primera reacción de rodeo es la conversión del piruvato a fosfoenolpiruvato (PEP). La fosforilación del piruvato requiere tanto enzimas citosólicas como enzimas mitocondriales. El piruvato es transportado desde el citosol a la mitocondria o se utiliza el piruvato generado por la transaminación de la alanina, luego la enzima mitocondrial Piruvato Carboxilasa cataliza la carboxilación dependiente de ATP del piruvato para generar oxalacetato. Esta enzima requiere como cofactor biotina, el cual transporta el HCO3 activado hacia el piruvato.

Como la membrana mitocondrial no posee un trasportador para el oxalacetato, antes de ser trasnportado al citosol debe ser reducido a malato por la enzima Malato Deshidrogenasa Mitocondrial a expensas de NADH.

El malato abandona la mitocondria via un trasportadorespecífico de la membrana mitocondrial y en el citosol se reoxida a oxalacetato por la acción de la Malato Deshidrogenasa Citosólica con la producción de NADH citosólico.
El oxalacetato es convertido en PEP por la enzima Piruvato Carboxiquinasa, enzima dependiente de Mg2+ y requiere GTP como dador de grupos fosforilo.

La ecuación general
Observaciones:
  1. El ∆G’˚ de la reacción en dos pasos es de aproximadamente 0.9 KJ/mol. Sin embargo, la energía real calculada a partir de los intermediarios es fuertemente negativa (-25 KJ/mol), esto se debe al rápido consumo de PEP por otras reacciones, de modo que su concentración es relativamente baja. Recordando que ∆G= ∆G’˚+ RT ln [productos]/[reactivos].

  2. El CO2 que incorpora el piruvato en la reacción de la Piruvato Carboxilasa es la misma molécula que se pierde en la reacción de la Fosfoenolpiruvato Carboxiquinasa. Esta secuencia de carboxilación/ descarboxilación es una forma de activar el piruvato de modo que la descarboxilación del oxalacetato facilite la formación de PEP.
  3. El transporte de malato desde la mitocondria tiene el efecto de transportar equivalentes de reducción en forma de NADH al citosol para la degradación de glucosa.

Cuando el precursor es lactato...

El lactato se produce en la glucólisis anaeróbica del músculo en el ejercicio vigoroso o en eritrocitos. La conversión de lactacto en piruvato en el citosol de los hepatocitos por la Lactato Deshidrogenasa produce NADH, por lo que la exportación de equivalentes de reducción desde la mitocondria ya no es ncesario. Luego el piruvato se trasnporta a la mitocondra y se produce oxalacetato a través de la Piruvato Carboxilasa, luego eloxalacetato es convertido directamente en PEP por una isozima mitocondrial de la PEP Carboxiquinasa. A continuación, se trasnporta el PEP fuera de la mitocondria para contribuir a la vía gluconeogénica.

Segunda reacción de rodeo de la gluconeogénesis
La segunda reacción glucolítica que no puede participar de la gluconeogénesis debido a su ∆G’˚ fuertemente negativo es la reacción de la fosfofructoquinasa-1 (PFK-1), que cataliza la fosforilación de la fructosa 6- fosfato para dar fructosa 1,6 bifosfato. Para rodear esta reacción, la Fructosa 1,6 bifosfatasa-1 (FBpasa-1) dependiente de Mg2+ promueve la hidrólisis reverisble de fosfato unido al carbono1 de la fructosa.

Tercera reacción de rodeo de la gluconeogénesis

El tercer rodeo se trata de la desfosforilación de la glucosa 6-fosfato y esta catalizada por la Glucosa 6-fosfatasa. La reacción no requiere la síntesis de ATP, sino que es una simple hidrólisis de un éster fosfato. Al igual que las demás reacciones de rodeo, la reacción inversa catalizada por la Hexoquinasa tiene un ∆G’˚ muy negativo y por lo tanto es irreversible en las condiciones celulares.

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